课题组工作｜JACS｜多价适配体纳米药物偶联物可通过铜过载和谷胱甘肽耗竭实现高效的肿瘤铜癌治疗

癌症作为全球范围内的重大公共卫生问题，其治疗一直备受关注。传统的化疗和放疗虽然能够杀死癌细胞，但往往也会损伤正常细胞，导致一系列副作用。因此，开发能够精准靶向癌细胞的新型药物成为了当前的研究热点。近日，杨宇教授团队在癌症治疗领域取得了重要进展。他们成功合成了一种新型纳米药物——CuPEs@PApt，该药物能够精准靶向癌细胞，并诱导其发生铜死亡（cuproptosis），为癌症治疗提供了新的策略。

在这项研究中，研究团队首先合成了PVP包覆的铜过氧化物-Elesclomol纳米点（CuPEs），然后通过滚动圈扩增（RCA）技术制备了聚价EpCAM适配体-PolyT序列（PApt）。最后，将CuPEs与PApt结合，形成了CuPEs@PApt纳米药物。

通过动态光散射测量（DLS）和原子力显微镜（AFM）等表征手段，研究团队发现CuPEs@PApt具有良好的水溶性和稳定性，且其形状和结构符合预期。此外，他们还通过电感耦合等离子体质谱（ICP-OES）测定了CuPEs@PApt中的铜含量，确保其具有足够的活性成分。

图 1.CuPEs@PApt的设计、综合和表征

为了验证CuPEs@PApt的靶向能力，研究团队进行了流式细胞术和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）实验。结果发现，与单价EpCAM适配体-PolyT序列（Apt）和未修饰的CuPEs相比，CuPEs@PApt能够更有效地与4T1乳腺癌细胞结合，并被细胞内化。这表明CuPEs@PApt具有优异的靶向和内化能力，能够精准地将药物输送到癌细胞内部。

图 2.体外增强 CuPEs@PApt 诱导的肿瘤细胞 cuproposis

研究团队进一步探讨了CuPEs@PApt的抗癌机制。他们发现，CuPEs@PApt能够在癌细胞内产生大量的活性氧（ROS），并消耗谷胱甘肽（GSH），从而破坏细胞的抗氧化系统。此外，CuPEs@PApt还能够抑制铜代谢相关蛋白的表达，如DLAT、LIAS和FDX1，进而诱导癌细胞发生铜死亡。

为了验证这一机制，研究团队进行了Western blot、免疫荧光和细胞内铜含量测定等实验。结果发现，CuPEs@PApt处理后的癌细胞中ROS水平显著升高，GSH含量显著下降，且铜代谢相关蛋白的表达受到明显抑制。这些结果证实了CuPEs@PApt通过诱导铜死亡来发挥抗癌作用。

图 3.体内 CuPEs@PApt 诱导增强的肿瘤 cuproposis

为了评估CuPEs@PApt的体内抗癌效果，研究团队建立了4T1乳腺癌小鼠模型，并进行了瘤内注射和静脉注射实验。结果发现，与对照组相比，CuPEs@PApt处理组的小鼠肿瘤生长受到明显抑制，且肿瘤组织中的ROS水平显著升高，GSH含量显著下降。此外，CuPEs@PApt还能够激活机体的免疫系统，促进免疫细胞的浸润和活化，从而进一步增强其抗癌效果。

图 4.通过CuPEs@PApt增强体内肿瘤靶向药物递送

综上所述，CuPEs@PApt作为一种新型纳米药物，具有精准靶向癌细胞、诱导铜死亡和激活免疫系统等多重优势。该研究为癌症治疗提供了新的策略和方法，具有重要的科学意义和应用价值。未来，研究团队将进一步优化CuPEs@PApt的合成工艺和抗癌机制，并探索其与其他治疗手段（如放疗、化疗和免疫治疗等）的联合应用，以期实现更好的治疗效果。